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转座子驱动“雌性基因”
演化为雄性性别决定基因

Science Advances |慈鲷性别决定新机制研究成果解读

机制示意：FIGLAY通过拮抗FIGLA/E12介导的转录激活，抑制卵巢分化并促进精巢发育（据论文Figure 5C）

转座子驱动“雌性基因”演化为雄性性别决定基因

近日，国际学术期刊Science Advances发表题为“Transposons drove the evolution of a male sex-determining gene from a female gene with deep introgression across cichlids”的研究论文。研究团队在莫桑比克罗非鱼（Oreochromis mossambicus）中发现并功能验证了一个此前未知的雄性主效性别决定基因figlaY。研究进一步揭示，一个原本与雌性分化相关的基因，可在转座元件驱动的复制、易位、截短和调控重塑后，获得决定雄性发育的新功能，并通过基因渐渗在多个慈鲷类群中传播。本文三位共同第一作者为淡马锡生命科学研究所的王乐、孙飞，以及华南农业大学海洋学院的杨子拓，通讯作者位淡马锡生命科学研究所岳根华教授。

01 从“雌性基因”到“雄性开关”：性别决定基因还能这样进化？

脊椎动物的性别决定机制高度多样，尤其在鱼类中，即使亲缘关系非常接近的物种，也可能采用完全不同的性别决定系统。与这种多样性相比，目前已明确的脊椎动物主效性别决定基因数量仍然有限，许多已知基因反复来自少数经典通路。

本研究提出并验证了一条此前未被认识的路径：经典雌性相关转录因子figla的复制基因在进化过程中发生结构与调控重塑，形成Y染色体特异的figlaY，并进一步获得雄性主效性别决定功能。论文将这一过程形象地概括为从雌性分化通路向雄性决定通路的“genetic defection”。

02 锁定Y染色体上的关键候选基因：figlaY

为了寻找LG1上的真正性别决定基因，研究团队首先对莫桑比克罗非鱼XX雌鱼和YY雄鱼进行了高质量基因组测序与组装，并结合遗传连锁图谱、QTL定位以及大规模群体精细定位，将性别决定区域逐步缩小。

在Y染色体性别决定区域中，研究人员发现了一个约26 kb的雄性特异性插入片段，该区域相较X染色体多出一个基因。该基因是雌性相关转录因子figla的同源复制基因，因此被命名为figlaY。

图1  LG1性别决定区域定位及Y染色体特异性figlaY插入片段（论文Figure 1核心内容）

表达分析进一步显示，在性腺分化关键时期，figlaY是候选区域18个基因中表现出最明显雄性偏向表达的基因；组织表达和原位杂交结果也显示，figlaY主要在雄性性腺中表达，并定位于生殖细胞周围的支持性体细胞。

图2  figlaY在性别决定关键时期呈明显雄性偏向表达（论文Figure 2）

03  “敲掉它，XY雄鱼变成雌鱼”：直接证明figlaY决定雄性命运

仅有雄性特异表达，还不足以证明一个基因就是“性别决定开关”。研究团队进一步利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，对XY遗传型莫桑比克罗非鱼的figlaY进行了功能敲除。

结果非常清晰：在G1代XY个体中，所有携带figlaY移码突变的个体（n=17）均发育为具有正常卵巢的雌鱼；而携带非移码突变的XY个体（n=29）仍发育为具有正常精巢的雄鱼。

图3  CRISPR-Cas9敲除figlaY导致XY个体发生雌性发育（论文Figure 3）

这一功能缺失实验直接证明：figlaY对于莫桑比克罗非鱼雄性发育是必需的，是LG1性别决定系统中的主效雄性性别决定基因。

04 转座元件成为“进化工程师”：一步步重塑figlaY

更值得关注的问题是：figlaY究竟是如何从一个雌性相关基因，演化成雄性性别决定基因的？研究发现，figlaY所在约26 kb插入区域高度富集重复序列，其中超过62%的序列来源于转座元件。

进一步分析表明，转座元件并非只是“恰好存在”于figlaY周围，而是深度参与了这个新基因的形成过程：它们可能参与祖先figla基因的复制和易位，并为figlaY贡献新的编码序列、终止密码子和3′非翻译区；与此同时，转座元件来源序列还参与形成新的启动子和增强子调控元件，从而重新塑造了figlaY的表达模式。

图4 转座元件参与figlaY的结构形成与调控元件重塑（论文Figure 4）

功能实验显示，figlaY附近多个候选调控元件具有显著的启动子或增强子活性，其中包括来源于LINE/L2和DNA/hAT等转座元件家族的序列。由此，转座元件在这里更像一名“进化工程师”：推动基因复制与搬迁，并不断改造其结构和调控方式，为新性别决定基因的产生提供分子基础。

05  FIGLAY如何实现“由雌转雄”？——通过拮抗FIGLA抑制卵巢分化

figlaY与原始figla虽然具有共同来源，但二者的蛋白结构已经明显分化。FIGLA具有DNA结合结构域和HLH结构域，可与转录因子E12形成异源二聚体并调控下游靶基因；FIGLAY则保留了参与蛋白互作的HLH结构域，却失去了FIGLA原有的基本DNA结合结构域。

研究据此提出“显性负调控”机制：正常情况下，FIGLA与E12形成复合物并促进卵巢相关转录；而FIGLAY可以竞争性结合E12，形成DNA结合能力不足的复合物，从而削弱FIGLA/E12对下游基因的激活，抑制卵巢分化并推动精巢发育。

图5  FIGLAY拮抗FIGLA/E12介导的zp2启动子激活，揭示其显性负调控机制（论文Figure 5）

荧光素酶报告实验进一步支持了这一模型：FIGLA与E12共同表达能够增强zp2启动子活性，而加入FIGLAY后，FIGLA/E12诱导的启动子活性显著下降；与此同时，FIGLAY对E12单独产生的激活作用并无明显影响。

06 一个性别决定基因，为什么会出现在如此多的慈鲷中？

研究团队进一步将视角从莫桑比克罗非鱼扩展到整个慈鲷科。通过系统搜索现有基因组资源并进行系统发育分析，研究人员在11种罗非鱼、39种坦噶尼喀湖慈鲷以及较为古老的非洲慈鲷Etia nguti等类群中发现了figlaY/figla-like同源序列。

在具有雌雄基因组信息的35种坦噶尼喀湖慈鲷中，有32种（91.4%）的figla-like同源序列仅出现在雄性基因组中，显示出强烈的雄性特异性。结合系统发育关系、物种分布及基因组结构证据，研究团队认为figlaY很可能在一个较为古老的非洲慈鲷祖先类群中起源，随后通过基因渐渗跨越物种边界，进入多个不同的慈鲷谱系。

图6  figlaY/figla-like在慈鲷中的系统发育分布，支持其古老起源及跨谱系渐渗（论文Figure 6）

07 研究意义：拓展脊椎动物性别决定的“进化工具箱”

这项研究构建出一条完整而罕见的性别决定基因进化路径：雌性相关基因figla →基因复制与易位 → 转座元件参与结构与调控重塑 → 形成Y连锁截短基因figlaY → FIGLAY拮抗FIGLA介导的卵巢分化 → 获得雄性主效性别决定功能 → 通过基因渐渗进入多个慈鲷谱系。

这一发现表明，新的性别决定基因并不一定只能从传统“雄性相关基因”中产生。进化可以重新利用一个原本位于雌性分化通路中的基因，通过复制、结构变异和调控网络重构，使其获得完全相反的生物学功能。研究因此拓展了我们对性别决定网络可塑性、性染色体演化、转座元件驱动基因创新以及物种间基因渐渗的认识。

罗非鱼也是全球重要养殖鱼类，性别决定与性别控制一直是遗传育种的重要基础问题。对figlaY的鉴定和机制解析，为理解慈鲷性别系统的快速演化提供了新的理论框架，也为后续开展罗非鱼性别控制、种质创新与遗传育种研究提供了新的候选靶点和基础资料。